Cellule CAR-Killer contro i tumori solidi, De Maria: «Studi clinici sugli adulti entro due anni»

Roma, 15 febbraio 2022 – Si chiamano CAR-killer e sono cellule che i ricercatori del progetto Car-T di Alleanza Contro il Cancro, la Rete Oncologica Nazionale del Ministero della Salute presieduta dal prof. Ruggero De Maria, stanno sviluppando e dirigendo verso target innovativi in tumori solidi. Quest’ambiziosa porzione del progetto coordinato dal prof. Franco Locatelli, parte del più ampio programma di ricerca finanziato dal Parlamento con dieci milioni di euro – lo stesso che, come si ricorderà, ha consentito la remissione completa di giovani pazienti affetti da leucemia linfoide acuta attraverso l’infusione di un basso numero di cellule – si propone di implementare nuovi approcci a livello preclinico per estendere l’applicabilità del trattamento con cellule CAR-T a neoplasie non ematologiche, migliorando parallelamente il profilo di sicurezza ed efficacia dell’approccio.

«Parliamo di nuovi CAR (recettori chimerici antigenici) – spiega Concetta Quintarelli, coordinatrice del Working Group Immunologia di ACC e responsabile della Terapia Genica dei Tumori al Bambino Gesù di Roma, Irccs associato alla Rete, dove è basato il WG – in grado di controllare il carcinoma di polmone, pancreas, colon e dei tumori cerebrali». In questa direzione si sono sviluppate in ACC numerose progettualità che coinvolgono gli altri WG della Rete. «Lo stadio della ricerca è preclinico. Per quanto riguarda il polmone – ha precisato Quintarelli – sono stati sviluppati nuovi vettori per la terapia genica la cui efficacia viene testata sia su colture cellulari sia nei modelli animali. Soltanto al termine di un’elevata e meticolosa caratterizzazione preclinica, e dopo avere sviluppato materiale per la terapia genica avente peculiarità compatibili con il rilascio per utilizzo sull’uomo – precisa ancora la ricercatrice – si potrà passare agli studi clinici. Il lavoro che attende le centinaia di ricercatori impegnati su questo fronte è particolarmente impegnativo». Al proposito il Presidente di ACC, De Maria, ha detto che «grazie all’eccellente lavoro del gruppo coordinato dal professor Locatelli, gli studi sui tumori pediatrici saranno i primi ad essere trasferiti alla clinica. Tuttavia, è probabile che, grazie a questo programma, entro un paio di anni verranno attivati dei trial clinici anche su alcuni tumori solidi degli adulti».

Il Progetto Car-T. Una rivoluzione nel campo dell’immunoterapia per la cura della Leucemia Linfoblastica Acuta è stato lo sviluppo di linfociti T modificati geneticamente che esprimono un recettore antigenico chimerico (CAR) contro i target tumorali. Tuttavia, nonostante la loro efficacia nel curare la LLA, le cellule CAR-T sono state associate a un profilo di sicurezza non ancora ottimale. Inoltre, nell’ambito di altre patologie maligne ematologiche (ad esempio la leucemia mieloide acuta, LMA) e dei tumori solidi, l’efficacia dell’approccio è risultata limitata. Per questi motivi il progetto di ricerca CAR-T, promosso dal Ministero della Salute e sviluppato sotto l’egida di ACC, si prefigge di migliorare l’efficacia della terapia con cellule CAR-T attraverso la creazione di un network di collaborazione che unisca l’expertise delle diverse Istituzioni partecipanti. Nel team di progetto sono coinvolti 17 dei 28 Irccs attualmente associati alla Rete.

Alleanza Contro il Cancro. Ad ACC, la Rete oncologica nazionale fondata nel 2002 dal Ministero della Salute, aderiscono 28 Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS), INFN, Fondazione Politecnico Milano, AIMaC, Italian Sarcoma Group, Fondazione CNAO e Istituto Superiore di Sanità – che ne ospita gli uffici. La missione di Alleanza contro il Cancro è portare l’innovazione tecnologica e organizzativa dalla ricerca di base alla pratica clinica, elevando e uniformando il livello di assistenza, cura e riabilitazione dei Pazienti oncologici su tutto il territorio nazionale.

Sinergie di Rete e potenza di calcolo dell’INFN: così potremo comprendere le mutazioni dei tumori rari

Il progetto UNIC di Alleanza Contro il Cancro consentirà, grazie alla piattaforma centralizzata dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, una migliore caratterizzazione di tumori con prevalenza nettamente inferiore ai big killer, patologie rare che in Italia sono diagnosticate nell’ordine di poche centinaia o migliaia l’anno e che quindi, se analizzate singolarmente, non raggiungerebbero un potere statistico

 

Roma, 20 gennaio 2022 – Sinergie proprie di una Rete e potenza di calcolo, in questo caso dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, consentiranno una migliore caratterizzazione di tumori con prevalenza nettamente inferiore ai big killer, patologie rare che in Italia sono diagnosticate nell’ordine di poche centinaia o migliaia l’anno e che quindi, se analizzate singolarmente, non raggiungerebbero un potere statistico adeguato. Di questo ambizioso e impegnativo progetto, chiamato UNIC, è incaricato il Working Group di Genomica e Informatica di Alleanza Contro il Cancro, la Rete Oncologica Nazionale fondata dal Ministero della Salute presieduta dal professor Ruggero De Maria. In UNIC sono ingaggiati 16 dei 28 IRCCS associati.

«La nostra attività – spiega il coordinatore del WG, Luca Mazzarella, basato allo IEO di Milano – ha promosso l’implementazione di metodologie di analisi molecolare avanzata nella pratica clinica, privilegiando tecnologie sostenibili e facilmente interoperabili in contesti clinici di ampio interesse, su patologie di elevata incidenza e mortalità. Così facendo abbiamo creato una infrastruttura nazionale di raccolta ed interpretazione dei dati strumentale. Ora, l’applicazione di tecnologie più avanzate di sequenziamento – dice ancora – ci consentirà di incrementare in modo significativo la comprensione di patologie estremamente rare e, perciò prive di sufficienti dati in letteratura per identificare alterazioni potenzialmente actionable». Cinque le neoplasie individuate sulla base dell’esperienza degli Istituti coinvolti, la disponibilità di dati e campioni e la capacità di creare sinergie: angiosarcomi mammari, colangiocarcinomi, tumori timici, neuroendocrini e a cellule di Merkel. Ora UNIC è al giro di boa: censite le casistiche eventualmente disponibili, create le sinergie e la generazione di una mole significativa di dati preliminari o avanzati per costruire una progettualità più ampia negli anni a venire e definite le patologie, è tempo di una ulteriore accelerata.

«Che – prosegue Mazzarella – si tradurrà prioritariamente nel potenziamento delle attività di analisi che richiederà un aumento delle risorse umane e di quelle computazionali. Le informazioni raccolte confluiranno nella piattaforma centralizzata dell’INFN, associato ad ACC e con il quale è in atto una proficua collaborazione che ci permetterà, nel caso di specie, l’identificazione e caratterizzazione molecolare di tumori ad alto interesse clinico-biologico. Una collaborazione necessaria – chiarisce – che ci sta consentendo di sviluppare specifiche piattaforme informatiche capaci di generare applicativi ottimali per gestire una particolare tipologia di dato mantenendo massima attenzione su privacy e protezione delle informazioni».

Numerosi i risultati attesi: «Definizione di linee guida per la chiamata delle varianti da campioni clinici in FFPE, con interpretazione combinata di varianti germinali e somatiche, classificazione genomica degli angiosarcomi mammari, comprensione dei meccanismi mutazionali alla base di tumori rari e, infine – conclude Mazzarella – definizione di profili trascrizionali di suddivisione dei tumori rari e loro rapporto con la risposta a trattamenti specifici come ad esempio l’immunoterapia per i Merkeliomi».

Per il Presidente di ACC, Ruggero De Maria, «i tumori rari hanno la necessità di essere studiati e trattati attraverso strutture di rete, in modo da condividere le esperienze e sperimentare nuovi protocolli clinici. ACC ha il vantaggio di poter offrire ai pazienti anche una serie di tecnologie di analisi molto sofisticate che possono favorire l’identificazione dei migliori percorsi diagnostici e terapeutici. Sono certo – ha concluso – che il progetto UNIC contribuirà in maniera significativa a progredire in questa direzione».

Oncologia di precisione, il ruolo attivo di ACC nel Paese

Roma, 13 luglio 2021 – Medicina di precisione in oncologia: se ne è parlato in un recente convegno al quale è intervenuta, tra gli altri, Valentina Trapani, scientific advisor di ACC. «Prim’ancora del problema di un accesso non omogeneo sul territorio nazionale – ha detto – vi è innanzitutto quello di un accesso ancora troppo limitato e della mancanza di un percorso diagnostico-terapeutico specifico per l’impiego dell’NGS nella pratica clinica. Ad oggi, si stima che solo il 40% dei pazienti oncologici avanzati abbia accesso a cure personalizzate con i farmaci in commercio». Secondo Trapani, in risposta a un quesito che interrogava su quali fossero i punti critici della transizione verso l’implementazione dell’oncologia di precisione in tutto il Paese, «è innanzitutto indispensabile la disseminazione della capacità, in termini di competenze e attrezzature, di eseguire test validati di profilazione genomica. In questo senso, negli ultimi anni, ACC si è impegnata nel setup di facilities NGS in tutti gli Irccs della sua Rete, contribuendo anche all’assunzione e alla formazione di nuove figure professionali quali tecnologi NGS e bioinformatici clinici. Ma – ha aggiunto – per poter cominciare a pensare a un nuovo modello sostenibile ed equo risulta altrettanto fondamentale avere a disposizione dei test validati e a basso costo e degli strumenti informatici condivisi per l’interpretazione e la gestione dei dati genomici e clinici. Anche in questo ambito ACC sta portando avanti dei progetti significativi. Abbiamo sviluppato e validato un pannello genico a costi contenuti (<500€) ed eseguibile in tempi brevi (<1 settimana) per l’analisi di 467 geni alterati nei tumori, tra cui 172 CPGs (Cancer Predisposing Genes; cioè geni le cui varianti predispongono ai tumori). Questo pannello verrà impiegato nel trial GerSom che è appena partito e si pone come obiettivo dimostrare la fattibilità di un percorso diagnostico congiunto, al momento della diagnosi di tumore, per la identificazione dei geni alterati nel tumore (a scopi prognostici e di definizione della risposta alla terapia) e dei CPGs nella linea germinale (a scopi di mappatura del rischio genetico di tumore). L’ambizione del progetto è duplice: curare meglio i pazienti individuando i farmaci potenzialmente più efficaci, e prevenire i tumori nei loro familiari ad alto rischio indirizzandoli verso percorsi dedicati di prevenzione».

In implementazione il modello hub & spoke, più vicina la Rete virtuale dei MTB

I Molecular Tumor Board (MTB) hanno lo scopo di colmare le lacune e condividere esperienze laddove le evidenze di letteratura siano limitate o non siano disponibili linee guida o criteri di qualità. Coordinatore del progetto è il prof. Gennaro Ciliberto, componente del direttivo di Alleanza Contro il Cancro che, in questa seconda clip spiega a che punto sono i lavori per la costituzione della Rete Virtuale dei MTB.

 

Annual Meeting 2020, seconda sessione dedicata a «Prevenzione e diagnosi precoce»

Sarà dedicata alla prevenzione e alla diagnosi precoce la seconda sessione della prima giornata dell’Annual Meeting di Alleanza Contro il Cancro, – Rete Oncologica Nazionale, il keynote della ricerca traslazionale italiana in programma dal 28 al 30 ottobre prossimi in modalità virtuale.

Si parlerà, nello specifico, della valutazione dei fattori di rischio genetico e ambientale e dei biomarcatori di diagnosi precoce. Moderano Silvia Franceschi, Giuseppe Opocher e Giuseppe Remuzzi, direttori scientifici degli IRCCS Cro Aviano, Iov Padova e Mario Negri (associati ACC).

Dalle 15.30 del 28/10 gli interventi di Annarosa del Mistro di IOV (Towards universal prevention of a tumour: the case of HPV and cervical cancer) e Maurizio D’Incalci del Mario Negri Institute for Pharmacological Research IRCCS (Early Diagnosis of Ovarian Cancer by the Analysis of TP53 Clonal Variants in cervical cells). Alle 18 la tavola rotonda che affronterà il delicato tema del personal-data sharing, property e privacy con Roberto de Miro di FAVO- Federazione Volontari Italiani, Stefano Ferretti, AIRTUM-Associazione Italiana Registri Tumori, Maurizio Genuardi del Policlinico Gemelli IRCCS, Carlo La Vecchia, Milan University e Linda Laura Sabbadini, ISTAT (tbc).

L’edizione 2020 dell’Annual Meeting è organizzata in collaborazione con IEO e Università Statale di Milano.

Per iscriversi: meetingacc.ieo.it

Algoritmo predittivo terapeutico, primi risultati entro l’anno

 

Consentirà di predire la responsività del Paziente al trattamento immunoterapico consigliando il miglior percorso di cura | Positive ricadute anche per il SSN | Lo sforzo degli Istituti associati alla Rete Oncologica Nazionale (coinvolti oltre 250 ricercatori)

 

Grazie al lavoro degli oltre 250 ricercatori che cooperano con il Working Group Immunoterapia di Alleanza Contro il Cancro – la Rete Oncologica Nazionale fondata dal Ministero della Salute – entro il 2019 si concretizzeranno i primi risultati del progetto di creazione e validazione dell’algoritmo ideato per predire la responsività di un Paziente a un trattamento immunoterapico o, in alternativa, ad altre soluzioni terapeutiche. L’obiettivo primario è evitare al Paziente di ricevere terapie poco idonee e potenzialmente tossiche e consentire – come conseguenza – al SSN, di ridurre le spese associate a terapie non efficaci né nel breve, né nel lungo periodo.

A questo task è coinvolta una molteplicità di professionisti – ricercatori, clinici, bioinformatici, biologi, anatomo patologi e chirurghi – degli Istituti associati alla Rete, ciascuno con un compito fondamentale. «Siamo partiti da uno studio retrospettivo – spiega Concetta Quintarelli, segretario del WG Immunoterapia, responsabile del Laboratorio di terapia Genica e Cellulare presso l’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù – condotto su alcune decine di Pazienti. Per ognuno di essi siamo in procinto di ottenere uno score immunologico da validare in una corte di Pazienti prospettici in cura per carcinoma del polmone, arruolati nello studio clinico multicentrico e coordinato da Vanesa Gregorc dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano».

Grazie ai risultati dello studio retrospettivo «potremo iniziare le analisi anche nei nuovi Pazienti – spiega ancora – che riceveranno immunoterapia come prima linea terapeutica, al fine di verificare l’efficacia dell’algoritmo predittivo di risposta anche in questa categoria di Pazienti. Tutto ciò è stato possibile solo perché gli Istituti partecipanti hanno messo in moto una macchina operativa in cui più unità hanno dato il loro contributo fondamentale, dagli Uffici che si occupano dell’approvazione della progettualità da parte dei Comitati Etici, alle Unità cliniche che selezionano i pazienti idonei per le loro caratteristiche ad essere arruolati nello studio, alle anatomie patologiche che sono state impegnate in prima linea nella sezione e preparazione dei materiali biologici da studiare».

Il progetto è molto ambizioso poiché, come sottolineato dalla stessa Quintarelli «il materiale biologico viene sottoposto a quattro differenti analisi, che non potrebbero essere eseguite se non sussistesse una forte collaborazione tra diversi IRCCS: RNASeq presso Istituto Regina Elena, WES (Whole Exome Sequencing) presso Istituto Europeo di Oncologia, TCR (T Cell Receptor) sequencing presso Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e tipizzazione HLA (Human Leukocyte Antigens) presso Ospedale San Raffaele IRCCS di Milano. Lo studio è disegnato dentro un range di casi compreso tra i 50 e i 100 – al fine di disporre del potere statistico necessario all’elaborazione. Elaborazione bioinformatica che è fortemente basata sul grande impegno del gruppo di Bioinformatica dell’IRCCS Regina Elena in collaborazione con IEO.

I bioinformatici stanno al momento elaborando una piattaforma che sia in grado di integrare le quattro classi di dati in una matrice (l’algoritmo) per offrire corrispondenza tra l’outcome del Paziente e il fenotipo caratterizzato con i test. Soddisfazione, oltreché dai vertici di ACC, è stata espressa dal DS del Regina Elena, Gennaro Ciliberto, che ha sottolineato l’importante ruolo dell’IRCCS  romano nello studio dell’immunoscore del polmone, strumento prognostico che misura l’incidenza del microambiente tumorale sulla risposta immunitaria.

Tumore del colon, cambiata la capacità di indagare la tipologia del danno genico

Combattere il cancro come fosse un’infezione

Immunoterapia, approcci innovativi anche per i pazienti pediatrici

Il Working Group di Alleanza Contro il Cancro impegnato in questo task fa capo all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma – Coinvolti nel progetto una ventina di Istituti di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico – Determinante il lavoro di rete

ROMA, 14 dicembre 2017 – Il Working Group Immunoterapia di Alleanza Contro il Cancro (ACC), la più grande rete di ricerca oncologica italiana, si occupa della identificazione dei biomarcatori altamente predittivi di risposta ai nuovi approcci immunoterapici al fine di identificare in maniera precoce quei pazienti che ne possono beneficiare. In questo modo è possibile evitare di esporli a trattamenti potenzialmente associati ad effetti collaterali in assenza di beneficio clinico. Questo approccio consentirebbe inoltre di ridurre la spesa farmaceutica del Sistema Sanitario Nazionale per terapie ad alto costo. L’attività del working group, coordinato da Concetta Quintarelli responsabile del Laboratorio di Terapia Genica dei tumori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, si concentrerà sulla conversione dei pazienti non responsivi in responsivi con lo sviluppo di nuove terapie combinate.

L’immunoterapia è un approccio terapeutico innovativo per combattere la neoplasia alla stregua di un’infezione. Un risultato ottenibile attivando il sistema immunitario del paziente a riconoscere ed eliminare le cellule neoplastiche.

Spesso la cellula cancerogena si cela al sistema immunitario. Per renderla riconoscibile vengono infusi nel paziente dei reagenti per attivare il sistema immunitario: anticorpi e immunoglobuline che riconoscono selettivamente la cellula malata. Questi si mettono a ponte tra la cellula neoplastica e il sistema immunitario, attivando quest’ultimo affinché riconosca ed elimini la prima.

Strategie ancora più innovative prevedono la modifica genetica in laboratorio delle cellule T linfocitarie del paziente al fine di indurre la presenza nelle stesse di recettori specifici per riuscire a riconoscere un antigene espresso sulla cellula neoplastica. I recettori – chimerici antigenici – vengono di solito inseriti tramite vettori virali nella cellula T. Una volta esposti sulla sua membrana, circolano come soldati nel paziente riuscendo a riconoscere anche i siti metastatici della neoplasia stessa.

Questi approcci, estremamente innovativi nel contesto di tumori solidi, sono oggi disponibili in Italia solo presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù per bambini affetti da neuroblastoma (responsabile dello studio Franco Locatelli, direttore del dipartimento di onco-ematologia pediatrica e medicina trasfusionale del Bambino Gesù). L’auspicio è che possano garantire i benefici ottenuti nel contesto di terapie applicate attualmente (principalmente negli Stati Uniti) anche alle neoplasie ematologiche linfoidi.

Il Working Group Immunoterapia di Alleanza Contro il Cancro conta 20 differenti IRCCS attivi. «Il mio compito – spiega Quintarelli – è supportato concretamente da due coordinatori, Paola Nisticò dell’IRE di Roma e Vincenzo Russo dell’Ospedale San Raffaele di Milano.  Il gruppo di lavoro è estremamente attivo e si è focalizzato nel contesto di pazienti affetti da carcinoma polmonare grazie al coordinamento con i gruppi di lavoro Polmone e Genomica. L’obiettivo è una profonda caratterizzazione dei pazienti inclusi nello studio clinico che partirà a breve nel contesto del WG Polmone per individuare laddove possibile i soggetti che beneficeranno dell’approccio immunoterapico e quelli in cui, al contrario, sarebbe auspicabile non utilizzarlo al fine di ridurre al minimo la tossicità».

Nel futuro molto prossimo il Working Group ha l’obiettivo di estendere ciò che viene svolto sul polmone a tutti gli altri contesti neoplastici di cui ACC si interessa (melanoma, sarcomi, glioblastomi, gastrointestinale), non dimenticando che oltre ai pazienti adulti vi è la forte necessità clinica di intervenire con approcci innovativi anche nel contesto di quelli pediatrici. Questo perché all’interno di ACC, l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù rappresenta le esigenze di questo specifica popolazione, spesso non presa in considerazione dagli investimenti delle case farmaceutiche, ma estremamente bisognoso di ricevere cure sempre più all’avanguardia.

«Il futuro – continua – si concentrerà sulla creazione di terapie mirate e specifiche per ogni singolo paziente ottenibili solo tramite un lavoro di rete come in ACC, che coagula specialità e ricercatori di ambiti differenti. La caratterizzazione approfondita di ogni singolo paziente ci permetterà di impostare correttamente la terapia aumentandone il beneficio e riducendone al contempo la tossicità».

La professoressa Concetta Quintarelli, responsabile del WG Immunoterapia

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Massimo Boni

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